Joubert综合症:长期随访 2018-10-16 03:17:00

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伦敦大奥蒙德街医院的眼科学,神经病学和基因数据库确定了29名患有Joubert综合征的患者(16名男性,13名女性),诊断标准包括缺失或显着发育不全的小脑蚓部,异常眼运动和发育迟缓5名患者死亡扫描和笔记可用于22名患者,18名患者进行临床评估中位年龄为10岁10个月(范围3mo至19y),中位随访时间为8年5个月(范围为3mo至19y,其中一名新患者在3mo年龄时出现)22名患者中有22名出现小脑蚓部发育不全/发育不全,在轴位面有“臼齿征”,22名患者中有6名患有coloboma,22名患者中有6名患有多发性疼痛

在临床评价的18例患者中,13例患者出现呼吸暂停,其中5例出现囊肿肾脏问题,5例中有4例有视网膜电图异常(ERGs),18例患者中有14例出现视觉电生理异常,有6例患者出现异常ERG恶化后12例患者的有机酸,植烷酸,极长链脂肪酸和转铁蛋白的血液检查正常发育评估显示15名年龄超过5岁的患者中有6名在主流学校, 18个月中有12个人开始行走22个月到10年之间言语困难和行为问题突出Joubert综合征是一种以Marie Joubert(Joubert等人,1969)命名的常染色体隐性遗传病,她和她的同事一起描述了4例发作性睡眠呼吸暂停和呼吸暂停,异常眼球运动,发育迟缓,共济失调和缺乏小脑蚓Dekaban(1969)描述了具有相同临床发现且同时患有视网膜营养不良的两个兄弟姐妹:这被描述为先天性视网膜营养不良(Aicardi等1983) Boltshauser和Isler(1977)提出,有或没有视网膜营养不良的病症应该被称为Joubert综合征,但其他有人提出视网膜营养不良亚组的“Debekan综合征”一词(Saraiva和Baraitser 1992)Boltshauser等(1995)回顾了一系列12名患者,并确定了Joubert综合征患者的一个亚组,包括肾脏受累和视网膜营养不良其他人随后回顾了Joubert综合征的诊断标准(Maria等1999,Merritt 2003)

经典神经影像学发现是小脑蚓部异常,具有以下特征:两个小脑半球之间的连接最小;伞形第四脑室;并且伸展的上小脑脚和深的中间窝导致中脑的“臼齿标志”,这是对在轴向平面上拍摄的横截面图像上看到的外观的描述(Maria等1999,McGraw 2003)首先描述了与Joubert综合征相关的一系列其他临床发现,包括枕骨脑膜脑膨出(Joubert等1969,Houdou等1986),畸形相(Wilson和Waber 1992),十二指肠闭锁(Lambert等1989),面神经麻痹(Joubert等1969,Boltshauser等1981),囊性肾(King等1984),先天性肝纤维化(Lewis等1994),多指(Egger等1982,Kher等1994),舌肿瘤(Egger) et al 1982()和眼部纤维化(Appleton等1989,Jacobsen等1992)眼部发现包括脉络膜视网膜病变(Lindhout等1980,Laverda等1984,Beemer和Gooskens 1985,Kher等1994),眼睑下垂(Harmant) -Van Rijc kevorsel等1983,Houdou等1986),扫视起始失败(眼球运动失用; Moore和Taylor 1984,Lambert等1989,Harris等1996),眼球震颤(Joubert等1969,Lambert等1989)和斜视(Moore和Taylor 1984)生化异常也被描述为:组氨酸血症(Appleton等1989)和Gauchers 1型(van Royen-Kerkhof等1998)关于Joubert综合征的长期结果知之甚少一些作者认为几乎所有患有这种疾病的活儿都有严重的残疾(Boltshauser等1977,Curatolo等1980) ,Aicardi等1983,Gitten等1998)并且认知和运动功能都会随着时间而恶化(Cantani等1990)其他人已经表明了更好的结果(Zeigler等1990) 在本研究中,我们回顾并回顾了过去15年在伦敦大奥蒙德街儿童医院诊断为患有Joubert综合征的所有患者,以确定临床结果,评估任何进展证据,并寻找生化异常的证据方法该研究在大奥蒙德街儿童医院进行,从医院伦理委员会获得伦理批准,并获得每位患者父母的知情同意

诊断为Joubert综合征的患者来自眼科,神经病学和遗传学部门数据库诊断取决于是否存在异常新生儿呼吸,异常眼球运动,发育迟缓和异常小脑蚓部病例记录,血液结果,肾脏肿瘤检查和计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)扫描审查并安排召回患者那些考试在回忆中重复以前不充分或被忽视的因素每个回忆的患者都接受了肾脏超声检查,神经眼科检查,正式眼球运动记录,视网膜电图(ERG),视觉诱发电位(VEP)以及包括视力评估在内的眼科检查,前段裂隙灯显微镜检查,睫状肌麻痹屈光度和眼底镜检查也同意进行生化研究这些包括肝功能检查,尿素和电解质,极长链脂肪酸,哌啶酸和组氨酸视觉电生理学混合棒锥根据患者的合作情况,从靠近下眼睑边缘或DTL纤维电极(Dawson等1979)的皮肤电极记录ERG(GrassPS22; 3 / sec,设定4,峰值强度475106流明)在暗视条件下提供闪光刺激(参见Kriss和Thompson 1997,关于方案的细节)响应用Sensor ER94(Medelec,Oxford,UK)进行平均

ERGs同时尝试对每位患者进行模式逆转刺激一系列黑白棋盘刺激(对照400',200',100',50'和25'检查大小)在对照2821的监视器上以3 /秒的速度反击

从位于阴影处和上方35cm处的电极记录VEP(Oz,International 10-20 system; Jasper 1958)F ^ sub z ^(国际10-20系统)的电极作为共同参考眼睛运动记录水平眼用直流眼电图记录运动银 - 氯化银电极在每只眼睛的外眼角处用胶带连接,在前额中部用参比电极进行视频监测

在整个记录过程中,在绝对黑暗中测试前庭眼反射时使用红外监测通过在患者周围旋转颜色鲜艳且图案化的全视野窗帘引起视觉运动性眼球震颤左眼和右眼视动眼球震颤的速度为25和50 /秒

记录将患者旋转到Barany椅子(电动旋转椅子),同时在完全黑暗中测试前庭眼反射椅子以18 /秒加速到80 /秒的速度,这个速度保持40秒,然后减速到18 /休息40秒后,椅子向相反方向旋转有关方案的完整描述,参见Jacobs等(1992)和Harris等(1992)结果确定了29名患者(16名男性,13名女性)将Joubert综合征作为他们的最终诊断这包括四对兄弟姐妹11名患者无法复查:5名(18%)患者死亡(2名来自呼吸病理失败[1岁以下],2例肾功能衰竭,1例1年内继发于腭裂的吸入性肺炎;一例是在移植失败后进行透析的肾功能衰竭;两名患者(兄弟姐妹)已经迁移;另外两个兄弟姐妹被收养,没有任何痕迹;另有一名无关的患者拒绝重新就诊

在研究中使用详情并与研究相关因此,本研究回顾了18名患者(11名男性,7名女性)中位数年龄为10岁10个月(范围3mo至21y) )中位数为8年5个月(范围3mo至19y)随访(1例患者在3个月时被视为新病例) 据报告有四例怀孕异常:其中两例妊娠合并羊水过多(一例十二指肠闭锁,一例患有恒河猴疾病),一例出生时有酒精胎粪染色,一例因为漏出而感染

羊水神经病学MRI和/或CT在22例患者中进行了回顾.22例患者中有22例出现小脑蚓部发育不全/发育不全8例发生再生障碍,14例发生发育不全,主要影响后下部

在所有这些情况下,中脑和优秀的小脑脚部显示'臼齿外观'相关特征在5例患者的MRI / CT扫描中被注意到这些是脑干发育不全的两个,枕部脑膜膨出一体,胼call体发育不全,中度扩张的心室系统于一体,患有癫痫发作的患者白质中的非特异性高信号病变临床和生化相关联系统22例患者的特征如下:双侧紧跟腱(n = 2);幽门狭窄(n = 1);胸椎侧凸(n = 2);一般关节松弛(n = 3);血管瘤(n = 3);十二指肠闭锁(n = 1);圆锥角膜(n = 1);部分第三神经麻痹(n = 1)一名兄弟患有气管 - 食管瘘,另一名兄弟患有眼球麻醉EEG记录在10名患者中,5名患者出现异常:5名患者中有2名患有癫痫发作;五个中的两个在局灶区域有急剧排出,但没有可识别的癫痫症(一个患有右侧枕部癫痫发作,一个右侧额叶急剧放电);第五种具有多焦点分布的罕见阵发性特征,与多焦点白质强度的MRI一致,18例患者中有13例出现呼吸暂停,其中10例是持续长达3个月的短暂现象

儿科重症监护病房因严重的急性发作而发作;在家里需要另外的氧气; 22名患者中有6名患者出现呼吸暂停发作,22名患者中有6名出现脉络膜视网膜缺损22名患者中有6名存在多发性畸形:两名患者仅出现在3名患者中5名患者患有肾囊肿,其中4名患者也有ERG异常第5例多发性肾囊肿超声证实患者ERG正常,但仅2岁

其他13例患者正常这方面有机酸,植烷酸,极长链脂肪酸和氨基酸正常12例测试患者血浆转铁蛋白等电位处理已在10名患者中进行;它是作为排除其他诊断的测试的一部分进行的,这也是正常的常规核型在10名患者中是正常的

对两名患者进行了肌肉活检并且是正常的发育结果与父母的讨论和笔记信函审查显示,一般的张力减退是所有18名患者的早期观察所有患者也表现出一定程度的运动和发育迟缓,尽管这种情况从轻微到非常严重18名患者中的12名在22个月至10年之间(基于矫形器的患者)中独立行走步态原因不清楚)无人值守和站立的相应时间延迟没有在研究期间进行正式的言语评估或智商评估但是,所有的孩子都参加或参加过语言治疗这15名5岁以上的孩子中,11名已经开始理解演讲和六人参加了nainstream学校即使在这六个孩子中,演讲仍然是困难的问题ty,在许多情况下,父母可以理解,但是新来者有困难,尽管他们已经实现了如厕训练和自我喂养,但是他们有轻度残疾四人有严重残疾,甚至没有发展这些基本技能

在这些病例中,父母自愿发生严重脾气暴躁,并确认了理解能力和言语能力之间存在较大差异

眼球运动发现18例患者中有14例出现了骶管起始失败(眼球运动失用);在诱导的视动性眼球震颤或前庭眼球震颤期间存在快速阶段的可变失败,导致眼睛偏离凝视的机械极限(即锁定)在13名患者中,锁定是间歇性的,但是在一次中它是完全没有扫视的观察到的 其中8例表现为头部推进作为改变注视方向的补偿行为,另有3例患者表现出先天性头部推进的同步性眨眼5例患者伴有扭转性眼球震颤,3例伴有水平性摆动性眼球震颤,2例患者乐观的眼球震颤一名患者表现出歪斜偏差,三名患者有交替的凝视偏差,这让人想起一次乒乓球凝视,但在其他两名患者中显然是非周期性的

有一名患者有会聚斜视,五名患者有不同的斜视,五名患者有交替斜视垂直斜视表I:视力(Snellen)和相关的视网膜受累(n = 18)视觉电生理学正常闪光,具有保存完好的模式VEP到中小型检查(对向25'到100'),表明良好的敏锐度18例患者中有4例发现正常ERG水平但是,其中一例患者的ERG幅度减小了在正常范围内生病这些发现在随访期间保持稳定(平均6年)视网膜反应在18例患者的其余14例中明显异常,闪光ERG明显减弱和退化

在这14例患者中的10例中,闪光可以引出模式逆转VEPs,但在其余四个中仅有明显的减弱闪光VEP,表明视力仅处于初级水平

在6例患者中,根据ERG记录在随访期间出现恶化迹象眼科检查所有18例患者的前段检查均正常临床复查ERG异常患者的基底检查显示所有14例患者均出现视网膜色素上皮斑点

其中4例ERG异常且仅有非常弱的闪光VEP,有明显斑点

视网膜色素上皮细胞,特别是在黄斑区域,其余4例患者中vi正常sual电生理学(VEPs和ERGs)基础检查正常表I总结了18例患者的视力及其与视网膜受累的关系可以看出,视力受累程度较低(低于6/24)与视网膜受累有关有趣的是,两名中度视力(6/12至6/18)的患者没有视网膜受累,视力下降似乎最有可能是由于眼球震颤

讨论Joubert综合征的诊断与其他类似的临床情况相比较困难由于目前缺乏特异性检测或遗传标记(Blair等2002),一些被认为与Joubert综合征不同的综合征偶尔也会被临床分组,包括小脑 - 眼 - 肾综合征(Satran等1999)

目前的研究尽一切努力只包括神经病学,眼科和遗传学部门都同意的那些患者有Joubert综合症ome使用的标准是发育迟缓,异常眼球运动的存在,以及是否存在明显的小脑蚓部异常,导致“牙齿牙齿征”的存在(Maria et al 1999,McGraw 2003)

在四种遗传性综合征中,Dandy- Walker畸形,小脑蚓部发育不全 - 寡头症 - 共济失调 - coloboma和肝纤维化综合征(COACH),碳水化合物缺乏糖蛋白综合征(CDG)和Joubert综合征,发现小脑蚓部发育不全或发育不全伴有多种其他眼部和全身发现通常提供鉴别诊断的基础(见表二)其他人研究了CHARGE(眼睛缺损,心脏缺陷,胆管闭锁,生长发育迟缓,生殖器发育不全,耳畸形或耳聋)和Joubert综合征( Menenzes和Coker 1990)Di Rocco(1993)认为Joubert综合征患有视网膜营养不良和肾囊肿可能代表CDG,而CDG必须是在任何患有小脑发育不良和肾或肝囊肿的患者中都可以考虑通过进行血浆转铁蛋白的等电聚焦来排除这种情况,血浆转铁蛋白是受影响患者的碳水化合物缺乏症 面部数字综合症也需要被认为可能与Joubert综合征重叠;史密斯和加德纳 - 梅德温(1993)描述了一个有学习障碍的兄弟和姐妹,*小脑畸形,特征性节拍器眼球运动,语言错构瘤和后交叉多发性小脑蠕虫发育不全是Joubert综合征的一个主要特征;我们研究中的所有患者都表现出这种迹象,在轴向平面上存在“臼齿征”

证实了Joubert综合征与后下发育不全的发育不良的关联

对其他问题的所有扫描的评论没有导致任何恒定或常见的其他关联发育不全的小脑蚓可以解释运动问题,而不是任何相关的学习障碍即使对最近进行的那些核磁共振成像的大脑皮层的检查也没有发现任何异常发现结果迄今为止的许多报告都倾向于表明对这些患者的发育预后不良据认为,所有患有这种疾病的活着的孩子都有严重的残疾(Boltshauser等1977,Curatolo等1980,Aicardi等1983,Calleja-Perez等1998)严重学习障碍通常被认为是Joubert综合征的一个组成部分(Gitten等1998)然而,有报道称老年患者患有Joubert综合征结论可能好于预期结果的drome,Casaer等人(1985)描述了一例患者可能已经分离出蚓部发育不全但确实具有Joubert综合征的特征(短暂的早期呼吸异常,不规则的眼球运动)Z \ eigler et al(1990)报道了一名患有Joubert综合征的8岁儿童:虽然严重的学习障碍直到5岁左右才出现,但在随后的随访中出现了意想不到的特殊能力表II:诊断临床特征摘要对于Joubert综合征和其他类似的临床病症在这项研究中,我们对一组这些儿童进行了随访,并得出结论认为严重的学习障碍不是该综合征的绝对特征

我们研究中的15名儿童中有6名年龄大于5岁且正在上主流学校不同程度的帮助眼球运动异常和严重的运动障碍可以给出早期的错误印象智力残疾的真实性Gitten等(1998)报道,发育迟缓的程度和中枢神经系统畸形的严重程度似乎是独立的

这种综合征所经历的严重运动障碍,以及眼球运动问题和言语困难,创造有效沟通的障碍,以便早期的智力和情感发展难以评估未能认识到这可能导致受影响的儿童被标记为残疾Steinlin等(1997)报道了19名患有Joubert综合征且患有可变运动和认知的儿童发展我们的研究支持这一观察结果在我们所有的患者中都存在差异性延迟,运动发育受到的影响最大,理解能力几乎统一被报告为领先于其他能力在8名具有良好理解能力但发声不良的患者中,父母报告突出脾气暴躁已经结束了这可能是由于发声困难造成12名患者正在接受言语治疗

发音缺陷与扫视起始失败之间存在密切关系(Harris等1996,Jan等1998),这可能归因于蚓部畸形(见Harris等1998)OULE FINDINGS Joubert综合征常与视网膜问题有关,最初由Dekaban(1969)描述,并且Joubert等人(1969)在他们的病例中没有报道,导致建议使用两个不同的名称取决于视网膜营养不良的存在尽管我们的方案是同时记录VEP和ERG,但之前的Joubert综合征研究仅记录了ERG,而Joubert综合征与非常减毒或不可检测的杆介导的ERG有关,这些ERG以前被归类为Leber的一种变体

amaurosis(Tomita等1979,King等1984,Moore和Taylor 1984) 我们的研究结果支持文献报道视网膜异常发生在携带Joubert综合征诊断的患者亚组中(Boltshauser和Isler 1977,Saraiva和Baraitser 1992,Boltshauser等1995)视觉电生理学已在18名患者中进行,其中14例患者被发现异常

在我们的研究中,最常见的4例正常记录中有一例,尽管仍然在正常范围内,但其中一例有恶化迹象我们发现其他6例患者的视网膜损伤进展更长的随访未能发现其他患者ERG的任何恶化可能有几种解释原始记录显示功能可能受到如此严重的影响而几乎无法记录,因此小的变化几乎没有差异,或者跟随不足一些患者的特征在14例ERG异常的患者中,有4例无法从背景中检测到ERG和VEP活动和患者有效地有视力损害这些患者的胃底检查显示视网膜色素上皮的斑点,特别是在黄斑区Saraiva和Baraitser(1992)得出结论,视网膜营养不良在家庭中运行,并且在肾囊肿时不会缺席目前肾囊肿多发,小,皮质,受累肾脏也有间质慢性炎症和纤维化我们在5名患者中发现了肾脏异常,他们都经历了视觉电生理学;其中四例患者出现异常但是,有一例患者肾脏超声检查中有明显的囊肿,电生理正常

这名特殊患者为2岁,仅进行了一次单次记录,因此有可能发生视网膜异常

以后遗憾不可能复查是不可能的眼睛运动存在一系列眼球运动异常,最常见的是扫视起始失败,在18例患者中有13例被观察到

由于无法将眼球运动异常与准确的解剖部位联系起来Joubert综合征的广泛畸形Joubert综合征最近的一项死后研究(Yachnis和Rorke,1999)不仅揭示了睾丸发育不良,还发现了齿状核的畸形和小脑皮质的萎缩

有多种髓质畸形,包括发育不良的下橄榄,变薄网状神经元,移位的天花核(包括前庭神经核) clei)和一个畸形的颈髓区,涉及后中央沟,股四头肌和楔形,以及孤束核囊状突起失败与多种先天性和后天性疾病有关(见Cassidy等2000)

但是,有一个很强的扫视起始失败与蠕虫畸形的关联(Eda等1984,Shawkat等1995,Harris等1998,Jan等1998),或获得性蠕虫病变,包括肿瘤和神经退行性疾病(Cassidy等2000)在Cassidy研究中所有患有小脑蚓部发育不全(8例缺少verrais,14例发育不全,主要影响后下部)尽管蚓部发育不全似乎是Joubert综合征中最大可能导致扫视起始失败的原因,但机制尚不清楚,因为灵长类蚯蚓似乎更多参与扫描精度高于计时(Harris等1998年讨论)18例患者中有10例发生眼球震颤眼球震颤其中五个是扭转的,无法通过我们的设备测量四个是水平摆动,一个是乐观的这些眼球震颤不是典型的先天性感觉性眼球震颤,即使是那些伴有视网膜营养不良的人,我们认为神经病学引起的眼球震颤(Casteels et al 1992)可能是由脑干畸形造成的

三个孩子的特殊观察是周期性水平交替凝视移位,其中眼睛在极端水平凝视位置之间共轭摆动约5至15秒我们还没有看到这种与任何其他疾病相关的现象它与Hamed和Silbiger(1992)描述的蚓部和脑干发育不全患者的周期性交替性内斜视(但没有内斜视)有一些相似之处 一种可能性是偏差反映周期性交替性眼球震颤没有快速阶段(由于扫视起始失败; Harris 1997)结论视网膜营养不良与肾脏异常密切相关Joubert综合征中的视网膜营养不良可能是进行性的并非所有受影响的儿童都有严重残疾,扫视启动失败不是不变的缩写列表*美国用法:智力迟钝分类号DOI:101017 / S0012162204001161接受出版物2004年3月5日参考文献Aicardi J,Castello-Branco ME,Roy CL(1983)Le Syndrome de Joubert propos de cinq propos Arch Fr Pediatr 40:625-629 Appleton RE,Chityat D Jan JE,Kennedy R,Hall JG(1989)JS与先天性眼纤维化和组织细胞血症相关联Arch Neurol 46:579-582 Beemer FA,Gooskens R(1985)Chorioretinal coloboma and Joubert syndrome J Pediatr 107:158-159 Blair IP,Gibson RR,Bennett CL,Chance PF(2002)搜索涉及Joubert综合征的基因:证据表明一个或者更多的主要位点尚待鉴定并排除候选基因EN1,EN2,FGF8和BARHL1 Am J Med Genet 107:190-196 Boltshauser E,Isler W(1977)Joubert综合征:发作性呼吸过度,异常眼球运动,发育迟缓和共济失调与小脑蚓部异常增生相关联神经病学8:57-66 Boltshauser E,Herden M,Dumermuth G,Isler W(1981)Joubert综合征:临床和多中心观察另一例神经病学12:181-191 Boltshauser E,Forster I ,Deonna T,Willi U(1995)Joubert综合症:肾脏受累了吗

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Mac Keith Press 2004年10月